Οι περιπέτειες του κτηρίου ήταν πολλές, αλλά και οι λειτουργίες που στέγασε περισσότερες. Σπάνια εκτέλεσε τον προορισμό του, ενώ παρέμεινε κλειστό και εγκαταλελειμμένο επί χρόνια.
Στους πρώτους σύγχρονους Ολυμπιακούς Αγώνες του 1896 φιλοξενούνται στην κυκλική αίθουσά του τα αγωνίσματα της ξιφασκίας, ενώ στους Β΄ Διεθνείς Ολυμπιακούς Αγώνες (1906) η έλλειψη υποδομών και εγκαταστάσεων οδήγησε στη χρήση του ως «Ολυμπιακού Χωριού». Εξάλλου, από το 1936 και για 40 χρόνια φιλοξένησε τον πρώτο κρατικό ραδιοφωνικό σταθμό της χώρας. Το 1940 μετασκευάζεται σε νοσοκομείο, τον επόμενο χρόνο επιτάσσεται από τον γερμανικό στρατό κατοχής, στη συνέχεια μετατρέπεται σε αποθήκη και κατόπιν σε στρατώνα (1944), ενώ πλήττεται και από βομβαρδισμούς στα Δεκεμβριανά. Μεταπολεμικά συζητείται η κατεδάφισή του. Ευτυχώς, το 1960 πραγματοποιήθηκε γενική επισκευή, υπό την επίβλεψη των αρχιτεκτόνων Α. Πλουμιστού και Φ. Παναγιωτόπουλου. Η τελευταία ανακαίνιση έγινε ενόψει των Ολυμπιακών Αγώνων του 2004 και ολοκληρώνεται εντός του 2007.
Το Ζάππειο Μέγαρο παρακολούθησε την ιστορία της πόλης των Αθηνών τα τελευταία 120 περίπου χρόνια, αποτέλεσε κτήριο «αιχμής» στις σημαντικότερες στιγμές του έθνους και «πορεύθηκε» άρρηκτα με το Ολυμπιακό Κίνημα. Ακόμη και αν οι χρήσεις του ήταν ποικίλες, τελικά αναδείχθηκε σε σημείο αναφοράς για την Αθήνα, δικαιώνοντας κατ' αυτόν τον τρόπο την αρχική βούληση του δωρητή, έστω και κάπως παραλλαγμένη.